Ein Protein, das krebsunterdrückende mRNAs stabilisiert, stellt sich als ein wichtiger Bremsmechanismus bei der Metastasierung von Brustkrebs heraus. Eine Arbeit von Core Investigator @genophoria und dem Labor in @ScienceAdvances verfolgt den Mechanismus bis zum RNA-Abbau und einem RNA-bindenden Protein, das in den meisten Studien übersehen wurde.

Die Genexpression in Tumoren wird typischerweise genetischen und epigenetischen Veränderungen zugeschrieben. Aber als das Team die RNA-Abbauraten in sechs Brustkrebszelllinien analysierte, ließ die Transkription allein einen großen Teil der Variabilität der Expression unerklärt. Diese Lücke deutete auf die Stabilität von mRNA hin.

Um die dahinterstehenden Regulierungsbehörden zu kartieren, entwickelte das Team GreyHound, ein Deep-Learning-Modell, das die Stabilität von Transkripten gleichzeitig aus RNA-Sequenzeigenschaften und der Expression von RNA-bindenden Proteinen (RBP) über Zelltypen hinweg vorhersagt.

Der am höchsten vorhergesagte Regulator war RBMS3. CLIP-seq bestätigte die direkte Bindung an AUA-reiche 3'UTR-Elemente; Reporter-Assays zeigten, dass diese Stellen notwendig und ausreichend sind; SLAM-seq bestätigte, dass der Effekt posttranskriptional und nicht transkriptional ist.

Funktionell erhöhte der RBMS3-Verlust die metastatische Lungenkolonisation in zwei unabhängigen Xenograft-Modellen. Ein in vivo CRISPRi-Screen identifizierte dann TXNIP, einen Tumorsuppressor, als den entscheidenden Effektor. Epistase-Experimente bestätigten, dass RBMS3 stromaufwärts von TXNIP wirkt, um Metastasen zu unterdrücken.

Das Goodarzi-Labor sucht einen gemeinsamen Postdoktoranden. Siehe offene Stellen bei Arc: