En studie som ble publisert i dag i @NatureGenet fra Core Investigator @LukeGilbertSF, @li_haolong og andre identifiserer PTGES3 som en kritisk regulator av androgenreseptor (AR) proteinnivåer i prostatakreft, og avslører et potensielt nytt mål for svulster som blir behandlingsresistente.

Teamet utviklet en endogen AR-fluorescerende reporter og brukte genomomfattende CRISPRi-skjermer for systematisk å kartlegge gener som kontrollerer AR-proteinoverflod. PTGES3 var en topphit, men nesten ingenting var kjent om dens rolle i prostatakreft.

Gjennom biokjemiske eksperimenter og strukturell modellering viste forskere at PTGES3 binder seg direkte til AR i kjernen. Denne bindingsinteraksjonen stabiliserer AR-protein og er nødvendig for at AR skal aktivere målgenene.

I kliniske funn predikerer høyt PTGES3-uttrykk dårligere utfall hos pasienter behandlet med legemidler som abirateron og enzalutamid. Men tap av PTGES3 blokkerte tumorvekst på tvers av flere modeller av aggressiv, terapiresistent prostatakreft.

Viktigere er at PTGES3 er selektivt nødvendig i AR-drevne prostatakreftceller, men ikke AR-uavhengige kreftceller. I motsetning til å målrette mot HSP90, tilbyr hemming av PTGES3 en potensielt mer spesifikk måte å blokkere AR på uten å forstyrre varmesjokkresponsen bredt.